Es folgte eine steile Karriere, die ihn zunächst nach Wien führte, wo er mit einflussreichen Persönlichkeiten, wie u.a. Anton Rubinstein, Eduard Hanslick, Baronin Sophie Todesco, zusammentraf, die den außergewöhnlich begabten Jungen unterstützten und förderten. Kompositionsstudien bei Wilhelm Mayer führten Busoni nach Graz und nach einer Reihe von triumphalen Konzertreisen wurde er 1881 Mitglied der Reale Accademia filarmonica Bologna. Es folgten Lehrtätigkeiten in Helsinki, Moskau und Boston. Im Jahr 1894 übersiedelte Busoni nach Berlin, wo er als Dirigent und Initiator zur Förderung des zeitgenössischen Musikschaffens („Berliner Konzertabende“ 1902-1909) beitrug. In Berlin blieb er bis zu seinem Tode, abgesehen von einer kurzen Züricher Episode während des Ersten Weltkrieges. 1920 folgte er dem Ruf an die Akademie der Künste zu Berlin, als Leiter der Meisterklasse für Komposition.  

Während man dem Klaviervirtuosen Busoni eine internationale Anerkennung entgegenbrachte, blieb ihm diese jedoch als Komponist in weiten Teilen versagt. Besonders in seinen zahlreichen Bearbeitungen zeigt sich der Weg Busonis zur Aneignung, später der kritischen Auseinandersetzung mit der Tradition. Als Ergebnis von „langen und langsam gereiften Überzeugungen“ veröffentlichte er im Jahr 1907 seinen „Entwurf einer neuen Ästhetik der Tonkunst“, in der er den Lösungsansatz entwickelte, dass die in einer von Konventionen befreiten Musik als Ausgangspunkt einer fortschreitenden Entwicklung zum „abstrakten Klang“ zu sehen sei. Damit begann seine Hinwendung zur Atonalität. Seine Experimentierfreude gipfelte schließlich in dem Konstruktionsplan zum Bau eines Drittelharmoniums sowie dem Vorschlag, die Drittel- und Sechsteltönen einzuführen, und scheiterte zugleich an der komplizierten Spieltechnik des Instrumentariums.

Busonis Oeuvre umfasst mehr als 300 Kompositionen, wobei die Klavierkompositionen und -bearbeitungen einen hohen Stellenwert dabei einnehmen. Sein herausragendstes Werk ist die „Fantasia contrappuntistica“ (1910), wovon mehrere Fassungen in der Staatsbibliothek zu Berlin aufbewahrt werden. Zwei seiner insgesamt fünf Opern -  „Die Brautwahl“ (1912) und „Doktor Faust“ (1924/25, vervollständigt von Philipp Jarnach) - erweckten in letzter Zeit besonderes Interesse durch Aufführungen an Opernhäusern wie u.a. in Salzburg, München und Berlin: Obwohl die Rezeption von Busonis Werken kontinuierlich zugenommen hat, liegt sein Einfluss auf die neuere Musik- und Kompositionsgeschichte noch weitgehend im Dunkeln.

Der Busoni-Nachlass zählt zu den umfangreichsten Nachlässen der Musikabteilung der Staatsbibliothek zu Berlin (Mus. Nachl. F. Busoni) und dokumentiert nicht nur Leben und Schaffen Busonis, sondern auch die Musik- und Zeitgeschichte Berlins des beginnenden 20. Jahrhunderts. Auf Anregung Leo Kestenbergs kam der erste Teil bereits 1925 an die Preußische Staatsbibliothek. Das „Busoni-Comité“ hatte zuvor den Vorschlag unterbreitet, das gesamte Material in einem Archiv zusammenzufassen, das in einem separaten Raum untergebracht werden sollte. Damit wollte man in idealer Weise die Grundlagen für die Busoni-Forschung schaffen. Diese Idee konnte jedoch nicht realisiert werden, da die Nachlass-Teile über Jahrzehnte verteilt in die Staatsbibliothek kamen. Weitere Teile folgten 1943 und in späteren Jahren.

Neben Notenmanuskripten, Programmen, Bearbeitungen fremder Kompositionen (Bach, Liszt), Dichtungen, umfasst der Busoni-Nachlass die Liszt-Sammlung, die Bilder- und Porträtsammlung und präsentiert in dem umfangreichen Briefwechsel den europäischen Kosmopoliten Busoni beim Übergang vom 19. in das 20. Jahrhundert. Die Briefe sind in der Datenbank Kalliope erschlossen: ca. 1500 von dem Absender Busoni und ca. 5800 an ihn adressiert. Unter den Korrespondenzpartnern stößt man auf Namen, wie Franz Liszt, Leo Blech, Gustav Mahler, Arnold Schönberg, Bela Bartók, Arthur Schnabel, Stefan Zweig, Max Oppenheimer, Jakob Wassermann, Jean Sibelius, George Bernard Shaw, Leo Kestenberg, Alle weiteren Nachlasskomplexe sind durch Listen bzw. konventionelle Kataloge erschlossen.